वाढती एचडीएल-नविन आशा सीईटीपी इनहिबिटरससाठी?

2017 च्या मध्यान्ही, मर्कने त्यांच्या साखळी चाचणीसह अनुकूल परिणाम घोषित केले, त्यांच्या चौकशीच्या औषधांसह एक विशिष्ट परिणाम अभ्यास, एनेसिटिबब अॅनासेटब्रिप एचडीएल कोलेस्टरॉल ("चांगले" कोलेस्टरॉल) पातळी वाढवण्यासाठी डिझाइन केले आहे. मर्कच्या प्रेस रीलिझमध्ये म्हटले आहे की, स्टॅटिन थेरपीला जोडल्यानंतर, अॅनासेटपिबाने हृदयरोगासाठी जोखीम असलेल्या रुग्णांमध्ये हृदय व रक्तवाहिन्यामधील लक्षणीय घट कमी केली.

घोषणापत्रास सर्वात हृदयरोगतज्ज्ञांना आश्चर्यचकित केले.

आश्चर्यचकित का?

Anacetrapib कोलेस्टेरॉल एस्टर ट्रान्सफर प्रोटीन (सीईटीपी) इनहिबिटर आहे, विशेषत: एचडीएल कोलेस्टेरॉलचे रक्त स्तर वाढविण्यासाठी डिझाइन केलेले एक औषध. कारण एचडीएल कोलेस्टेरॉलचा दर्जा कमी झाल्यामुळे हृदय व रक्तवाहिन्याशी निगडित होण्याचा धोका वाढला आहे, तज्ञांचा असा विश्वास आहे की सीईटीपीला अडथळा आणणारी औषधे ज्यांना हृदय व रक्तवाहिन्या उच्च आहेत अशा लोकांना अत्यंत फायदेशीर ठरतील.

त्यानुसार, 1990 च्या दशकापासून विविध औषध कंपन्यांनी सीईटीपी इनहिबिटर्सचे विकास आणि परीक्षण करण्यासाठी अब्जावधी डॉलर्स खर्च केले आहेत. हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी तज्ञ आणि गुंतवणूकदार सारख्याच जवळजवळ एकमत होते की सीईटीपी अवरोधकांना कमीतकमी काही ब्लॉकबस्टर्स बनतील.

हे त्या मार्गाने वळले नाही. खरे तर, 2017 मर्क घोषणेपूर्वी अनेक वर्षांपूर्वी, सीईटीपी इनहिबिटरस सर्वसाधारणपणे फार्मास्युटिकल इतिहासातील सर्वात महाग "बस्ट" म्हणून ओळखले गेले होते.

जरी मर्कचे अॅनासेटप्रबबरोबर यशस्वीतेचे प्राथमिक उद्दिष्ट असले तरीही अनेक तज्ञ शंका बाळगतात की सामान्यत: सीईटीपी इनहिबिटर्स किंवा विशेषतः एनेसिट्रेबब लोकांच्या लोकांच्या जीवनावर सकारात्मक प्रभाव पडतो किंवा कोणत्याही औषध कंपनीच्या नफ्यावर जास्त परिणाम होतो.

सीईटीपी इनहिबिटर्सचा संक्षिप्त इतिहास

1990 च्या दशकात सीईटीपी एंझाइमला औषध विक्रेत्यांसाठी आकर्षक लक्ष्य बनले, जेव्हा सीटिपमध्ये कमतरता नसल्याच्या कारणास्तव एलेरोस्क्लेरोसिसला उच्च एचडीएल पातळी आणि प्रतिरोध होता.

त्यानंतर लवकरच (एकदा संशोधकांनी त्यांना शोधण्यास सुरुवात केली), अनेकांना त्यांच्या सीईटीपी आनुवंशिकतेमध्ये बदल झाला होता ज्यात उच्च एचडीएल पातळी आणि कोरोनरी आर्टरी रोग (सीएडी) चे कमी होण्याचे धोका असलेले लोक आढळून आले .

याचा अर्थ स्पष्ट असावा: फक्त सीईटीपीला प्रतिबंध करणारे औषधे तयार करा आणि आपण एचडीएल पातळी वाढवू आणि त्यामुळे कार्डिओव्हस्क्युलर रोग कमी कराल. उत्तम प्रयत्नांमुळे आणि उत्कृष्ट खर्चासह, अनेक औषध कंपन्या केवळ त्याप्रकारे प्रमुख कार्यक्रम लावतात. 2000 च्या दशकाच्या सुरुवातीला, अनेक आशाजनक सीईटीपी प्रतिबंधकांसह क्लिनिक चाचणी सुरु करण्यात आली, ते छान छेडछाडीने आणि पूर्व-रचलेले कोंबड्यांची उत्साहपूर्ण गणना होते.

त्यामुळे आश्चर्य हे खरे होते की, एक दशकाहून अधिक काळ, सीईटीपी इनहिबिटरसंद्वारे क्लिनिकल चाचण्यांचे परिणाम निराशाजनक असल्याचे म्हटले होते.

अपयशी ठरण्याची पहिली औषधे टॉसीट्रेबब (फाइजर) होती, 2006 मध्ये. आयलंडिनेट चाचणीमध्ये, उच्च-जोखीम असलेल्या लोकांना एकतर टॉर्सट्रेपब किंवा प्लाझीबो (एक स्टॅटिनसह) प्राप्त करण्यासाठी यादृच्छिक करण्यात आले. सीईटीपी इनहिबिटर प्रत्येकजण जे करू इच्छितो तसे करू इच्छित होते: एचडीएल पातळीत टॉर्सट्रेपब प्राप्त झालेल्या लोकांची 72 टक्के वाढ झाली आणि एलडीएल कोलेस्टेरॉलमध्ये 24 टक्के घट झाली होती- त्यामुळे हृदयाशी संबंधित घटनांमध्ये मोठी घट झाली.

तथापि, उलट झाले अभ्यासाच्या समाप्तीपर्यंत, टॉर्सॅट्रॅबला यादृच्छिक असणार्या लोकांना हृदयाशी संबंधित घटनांमध्ये 25 टक्के वाढ होते आणि मृत्यूमध्ये 58 टक्के वाढ होते. फाइजर त्वरीत टॉर्सट्रेपब सोडले.

या नकारात्मक परिणामाबद्दल आश्चर्य व्यक्त करणारे तज्ज्ञांनी आश्चर्य व्यक्त केले. पुढील वर्षात सीआयटीपी इंहिबिटरसचा विकास झाल्यामुळे एचडीएल कोलेस्टेरॉलमध्ये फार मोठ्या प्रमाणात वाढ झाल्याचे निष्कर्ष आश्चर्यचकित झाले.

2012 मध्ये, हॉफमन-ला रॉशने त्यांच्या सीईटीपी इनहिबिटरच्या विकासाचा विकास थांबविला, जेव्हा त्यांच्या मोठ्या क्लिनिकल चाचणीमध्ये अंतरिम विश्लेषण केल्याने काही क्लिनिकल फायदे दिसून आले नाही.

आणि 2015 मध्ये एली लिलीने त्यांच्या कारणास्तव एवॅपेत्रपिबचा विकास थांबविला.

2015 पर्यंत, जवळजवळ प्रत्येकाने असा विश्वास केला की सीईटीपी इनहिबिटर्सचा पाठपुरावा अंधही गल्ली बनला होता. खरंच, मर्क त्या वेळी anacetrapib त्यांच्या खरंच चाचणी थांबविले मानले, पण शेवटी जात ठेवणे निवडून

मर्कने जून 2017 चे घोषण केले त्यावेळेस, सीईटीपी अवरोधक यशस्वी झाला नाही, अपयश नाही, हे आश्चर्यचकित झाले.

कुठल्याही मार्गाने, कोणालाही आश्चर्य वाटू नये

एचडीएल लिपोप्रोटीन आणि सीईटीपी बद्दल आपल्याला काय कळले असेल तर "सीईटीपी इनहिबिटरस'च्या विविध" आश्चर्यकारक "परिणामांमुळे आश्चर्यचकित होणार नाही.

हे लक्षात येते की सीईटीपी एंझाइमचे कार्य फारच क्लिष्ट आहे, आणि त्यात केवळ एचडीएल कोलेस्ट्रॉलचेच नव्हे तर एलडीएल कोलेस्ट्रॉल आणि लिपिड चयापचय वर इतरही काही प्रभाव आहेत. या अवघडपणामुळे, खरोखरच हे भाकित केले जाऊ शकत नाही की सीईटीपी एंजाइममधील कपातमुळे नैदानिक ​​परिणामांवर काय परिणाम होईल. संशोधन साहित्यास प्रत्यक्षात भरपूर पुरावे मिळतात जे काही विशिष्ट परिस्थितींमध्ये सीईटीपी निषिद्ध गोष्टी अधिक वाईट होऊ शकतात.

उदाहरणार्थ, (सीइटीपी क्रियाकलापांमध्ये अनुवांशिक कमी असलेल्या काही लोकांमध्ये उच्च एचडीएल पातळी आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांचा धोका कमी असणार्या काही लोकांना सीईटीपीमध्ये वेगळ्या प्रकारच्या जनुकीय घटण्यामध्ये उच्च एचडीएल पातळी आहेत परंतु हृदयरोगाचा धोका वाढतो. असे दिसून येते की सीईटीपी एंझाइम काहीवेळा एखाद्या व्यक्तीच्या आनुवांशिक प्रोफाईलवर, त्यांच्या चयापचयाशी अवस्थेवर, आणि अन्य घटकांवर कदाचित वेगवान ऍथ्रोरोसेरॉसिसपासून संरक्षण करेल, आणि कधीकधी यापासून संरक्षण करेल.

या बिंदूला स्पष्ट करण्यासाठी, संशोधकांनी ILLUMINATE चाचणीतील लोकांचा एक उपसंकेत ओळखला आहे ज्यात काही विशिष्ट अनुवांशिक प्रोफाइल आहे, ज्यामध्ये टॉर्सॅट्रिपि कार्डिओव्हस्कुलर रिस्क (कमीतकमी ही औषध संपूर्ण लोकसंख्येत परिणाम बिघडत असला तरीही) कमी होते. कदाचित सीईटीपी इनहिबिटर्सचा यशस्वी वापर करण्यासाठी जनुकीय आणि / किंवा मेटाबोलिक प्रोफाइलिंगचा वापर करून रुग्णांची काळजीपूर्वक निवड करणे आवश्यक आहे.

मुद्दा आहे की, सीईटीपी प्रतिबंधचे यश किंवा अपयश हे गुंतागुंतीचे आणि बहुसंख्यक आहे, आणि यापैकी कोणत्याही औषधांसह क्लिनिकल निष्कर्षांमुळे "आश्चर्यचकित" असणारी कोणीही कदाचित हे समजू शकेल की ही समस्या किती क्लिष्ट आहे.

अॅनॅक्रिटिब एक मोठी करारा बनेल का?

या अहवालात, अॅनाटेरोक्लोरिक व्हस्क्युलर रोगावरील 30,000 पेक्षा जास्त लोकांना अॅनासेट्रिब व उच्च डोस ऍटोव्हॅस्टाटिन किंवा अॅटोव्हस्टाटिन एकट्या प्राप्त करण्यासाठी यादृच्छिक करण्यात आले. चार वर्षानंतर, अॅनासेटब्रिब प्राप्त झालेल्या व्यक्ति मध्ये हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी धोका 9% कमी होते. REVEAL अभ्यासात मोजलेले निकाल सीएडी, हृदयविकाराचा झटका आणि कोरोनरी आर्टरी रिज्युलायरायझेशन (म्हणजेच बाईपास सर्जरी आणि / किंवा स्टंट ) यांच्यासाठी मृत्यूची एक संमिश्रता होती . तथापि, संपूर्ण मृत्यूदरात कोणतेही कपात झाली नाही.

एका वृत्तपत्रात, मर्कने संकेत दिला की ते एफडीएच्या औषध संमतीसाठी "फाइल करावयाचे विचार" करतील. एक यशस्वी वैद्यकीय चाचणी घोषित एक औषध कंपनी दाबा प्रकाशन या उघड ताठपणा असामान्य आहे. संभाव्यत: या औषधाने दीर्घकालीन थेरपीपासून अज्ञात जोखमींच्या तुलनेत अँनाट्रीपैब फायद्याची तीव्रता थोडी किरकोळ दिसून येते.

ऍनासेटब्रपब दीर्घ कालावधीत चरबीच्या पेशींमध्ये साठवले जाते, आणि म्हणून ते दीर्घ काळासाठी शरीरात राहते. जर असे वाटले की, दुर्मिळ पण गंभीर विषाच्या तीव्रतेचे प्रमाण शेवटी सापडले तर हे एक प्रमुख चिंता असू शकते. हा घटक म्हणजे पुढे जायचे की नाही हे ठरविण्याकरिता कंपनीला "विचारात" घ्यावे लागेल.

त्यामुळे हे शंका येते की मर्क या औषधांपासून मोठ्या गोष्टींची अपेक्षा करतो, आणि असं वाटतं की एनासिट्रेबबिल शेवटचाच ब्लॉकबस्टर सीईटीपी इनहिबिटर बनणार आहे जो प्रत्येकजण एकदाच अपेक्षित होता.

आत्ताच हे असं दिसून येतं की अॅनासेटब्रपिक होण्याची शक्यता आहे, जर असेल तर, कार्डिओव्हस्कुलर रिस्कच्या व्यवस्थापनामध्ये एक विशिष्ट एजंट.

एक शब्द

मेर्कने सीईटीपी इनहिबिटर एनेसिटिपबसह त्यांच्या क्लिनिकमध्ये एक यशस्वी निष्कर्ष घोषित केले आहे, प्रोत्साहित करताना, या वेळी सावधपणे पाहिले पाहिजे.

इतर सीईटीपी इनहिबिटर्सचा निराशाजनक इतिहासाचा, या विशिष्ट औषधातील काही वैशिष्ठ्य आणि मर्क हे औषधांविषयी अपरिहार्य असल्याचे सांगत असताना, हृदयविकार धोका कमी करण्याचा महत्त्वाचा नवा मार्ग म्हणून आम्ही एनासेट्रापीब बद्दल खूप उत्साही होऊ नये. .

> स्त्रोत:

> कोसमाचे सीई, डीजेस ई, रोझारियो डी, एट अल सीईटीपी प्रतिबंध: गेल्या अपयश आणि भविष्यातील आशा क्लिनीकल मेडिसीन इनसाइट्स: कार्डियोलॉजी 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / सीएमसी .32667.

> HPS3-TIMI55-REVEAL सहयोगी गट. एथ्रोसक्लोरोटिक व्हॅस्क्युलर डिसीजसह रुग्णांमध्ये ऍनाट्रिबिपचे परिणाम. एन इंग्रजी जे मे 2017; डूई: 10.1056 / हेजमोआ 170664